La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó recientemente Casgevy (exagamglogene autotemcel), la primera terapia de edición de genes basada en células que utiliza el sistema CRISPR/Cas9 (CRISPR) en la historia, para tratar la beta talasemia dependiente de transfusiones.
En diciembre del año pasado, la FDA también aprobó Casgevy para el tratamiento de formas de anemia falciforme potencialmente mortales. Esto significa que los pacientes adultos en los EE. UU. con este trastorno de los glóbulos rojos (o «hemoglobinopatía») podrán acceder a este tratamiento como tratamiento único.
Sin embargo, Casgevy plantea serias cuestiones éticas.
La FDA aprobó Casgevy para tratar a pacientes de 12 años o más con anemia de células falciformes (SCD) que involucran crisis vasooclusivas (COV) recurrentes, así como a pacientes de 12 años o más con beta talasemia que requiere transfusiones de sangre. La decisión de la agencia de aprobar Casgevy fue muy esperada, ya que marca la primera vez que la FDA aprueba cualquier producto que utilice la tecnología de edición del genoma CRISPR.
Esta terapia se administra como una infusión única de dosis única. Pero Casgevy también es “personalizado” para cada paciente, porque utiliza las células madre sanguíneas del propio paciente como materia prima del tratamiento. De hecho, el tratamiento implica una serie de pasos, como se resume a continuación.
Al paciente se le administra una infusión de sangre profiláctica durante 8 semanas (para reducir los riesgos de hemorragia durante el procedimiento). Luego, se administra al paciente un fármaco (plerixafor) para “movilizar” sus células madre hematopoyéticas, es decir, para que estén disponibles en el torrente sanguíneo. Una vez movilizadas, las células que expresan el marcador celular CD34+ (que indica que pueden dividirse y replicarse indefinidamente) se extraen del paciente mediante aféresis, a través de una máquina que separa las llamadas células madre CD34+ del resto de células. Este proceso es menos invasivo que la extracción de médula ósea y no requiere anestesia.
Una vez recolectadas estas células, se transportan a un sitio de fabricación, donde se les aplica el sistema CRISPR/Cas 9. Un CRISPR es un segmento de ADN natural que defiende y destruye las bacterias virales que invaden el ADN.
La Cas9 es una endonucleasa que provoca roturas de doble cadena en el ADN. Con la ayuda de un «ARN guía», Cas9 puede realizar modificaciones específicas en el genoma celular de las células extraídas. Este sistema CRISPR-Cas9 se aplica a las células madre hematopoyéticas para que produzcan hemoglobina fetal (HbF), que mejora la disponibilidad de oxígeno en las células. Esto es terapéutico porque significa que las células pasan de tener forma de hoz a ser esféricas. Específicamente, el proceso de edición altera la expresión del gen BCL11A, lo que aumenta la producción de proteína HbF.
Luego, las células editadas se injertan en la médula ósea del paciente. Sin embargo, antes de injertarlas en el paciente, este se somete a un régimen de acondicionamiento mieloablativo utilizando el fármaco de quimioterapia bulsafan, que garantiza que las células editadas dominen sobre las células originales en el cuerpo del paciente.
Las cuestiones éticas
Si bien los datos de los ensayos clínicos fueron prometedores, con una eliminación del 93,5% de los COV, se asocian varias cuestiones éticas graves con la terapia de edición de genes CRISPR.
Modificación de la línea germinal. Como se recordará, la comunidad científica mundial respondió con sorpresa y disgusto cuando se reveló que al menos dos bebés habían nacido con modificaciones en el genoma. Durante la Segunda Cumbre Internacional sobre Edición del Genoma Humano, el Dr. He Jiankui afirmó que a las gemelas Lulu y Nana se les editó el genoma mediante CRISPR para conferir resistencia al VIH, que se decía que podría conducir al SIDA. Mientras que la pareja masculina era VIH positiva, la pareja femenina era VIH negtaiva.
Utilizando FIV para producir embriones, los bebés gemelos fueron modificados genéticamente desactivando el gen CCR5 (receptor de quimiocina con motivo CC 5), un gen que produce un receptor que permite que el virus ingrese e infecte las células, durante la fase unicelular. El controvertido trabajo del Dr. He plantea preocupaciones con respecto a la práctica científica y la responsabilidad ética. Pero Casgevy se diferencia de este experimento en que las alteraciones del ADN sólo afectan al paciente y no pueden transmitirse a su descendencia.
Equidad. También hay costos y problemas de distribución equitativa. Las terapias genéticas son caras. El tratamiento con Casgevy cuesta alrededor de 2,2 millones de dólares. Si bien su aprobación tendrá beneficios para la enfermedad, existen serias dudas con respecto a la accesibilidad. Hemgenix, fabricado por CSL Behring para el tratamiento de la hemofilia B, es actualmente el medicamento más caro del mundo con un precio de alrededor de 3,5 millones de dólares.
Esta cuestión de equidad es especialmente relevante en sociedades igualitarias como Australia. Las compañías de seguros podrían no estar dispuestas a pagar el costo inicial excepcionalmente alto de este tratamiento innovador. Inevitablemente, las terapias de edición genética solo estarán disponibles para algunos miembros de la sociedad, lo que conducirá a un aumento de las desigualdades sociales. Si bien algunos pacientes ricos pueden permitírselo, muchos no.
Riesgos. Además, existen riesgos relacionados con las terapias génicas. Es posible que el sistema CRISPR-Cas9 rompa el ADN en el lugar equivocado, provocando los llamados efectos fuera del objetivo. Ni la FDA ni los investigadores conocen la prevalencia o los efectos de los efectos no deseados de CASGEVY. El Dr. Daniel E Bauer explicó que el uso de Casgevy implica la edición de cientos de millones de células; Si incluso una rotura del ADN estuviera fuera de lugar, en teoría podría causar leucemia.
Aunque la tecnología CRISPR ha mejorado con respecto a técnicas más antiguas (como ‘TALENS’), no es perfecta ni está bien establecida. La seguridad es una preocupación primordial. En la segunda cumbre internacional sobre edición del genoma, hubo un amplio acuerdo entre los expertos en que los riesgos de toda edición del genoma siguen siendo altos. Actualmente, existen estudios dirigidos a este tema crítico.
Durabilidad. La durabilidad a largo plazo de las terapias de edición genética sigue siendo motivo de preocupación, y los datos a largo plazo suelen ser limitados. Así, los pacientes que reciban los tratamientos serán seguidos en un estudio a largo plazo, de hasta 15 años, para evaluar la seguridad y eficacia de cada producto.
La aprobación de la FDA para estas terribles enfermedades es un gran paso en la dirección correcta, pero es necesario abordar estas importantes cuestiones éticas.
Publicada en Bioedge por Michael Cook | 15 de febrero de 2024 | FDA approves first gene-editing therapy
